Wikipedia

Labetalol

senyawa kimia

Labetalol adalah obat yang digunakan untuk mengobati tekanan darah tinggi (termasuk hipertensi esensial, hipertensi gawat darurat, dan hipertensi kehamilan) serta dalam manajemen jangka panjang angina pektoris.[4][5] Pada hipertensi esensial umumnya kurang disukai daripada sejumlah obat tekanan darah lainnya. Obat ini dapat diberikan melalui mulut atau dengan suntikan ke pembuluh darah.[4]

Labetalol
Nama sistematis (IUPAC)
(RS)-2-Hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(4-fenilbutan-2-il)amino]etil]benzamida
Data klinis
Nama dagang Normodyne, Trandate, dll
AHFS/Drugs.com monograph
MedlinePlus a685034
Data lisensi US Daily Med:pranala
Kat. kehamilan C(AU)
Status hukum Harus dengan resep dokter (S4) (AU) ℞ Preskripsi saja
Rute Oral, intravena
Data farmakokinetik
Bioavailabilitas 25% (11–86%)[1][2][3]
Ikatan protein 50%[1][3]
Metabolisme Terutama konjugasi melalui glukuronidasi[1][2][3]
Waktu paruh Oral: 6–8 jam[1][2][3]
IV: 5,52 jam[2]
Ekskresi Urin (55–60% sebagai terkonjugasi atau tak berubah dalam waktu 24 jam)[1]
Pengenal
Nomor CAS 36894-69-6 YaY
Kode ATC C07AG01
PubChem CID 3869
Ligan IUPHAR 7207
DrugBank DB00598
ChemSpider 3734 YaY
UNII R5H8897N95 YaY
KEGG D08106 YaY
ChEBI CHEBI:6343 YaY
ChEMBL CHEMBL429 YaY
Sinonim Ibidomida; AH-5158; SCH-19927
Data kimia
Rumus C19H24N2O3 

  • InChI=1S/C19H24N2O3/c1-13(7-8-14-5-3-2-4-6-14)21-12-18(23)15-9-10-17(22)16(11-15)19(20)24/h2-6,9-11,13,18,21-23H,7-8,12H2,1H3,(H2,20,24) YaY
    Key:SGUAFYQXFOLMHL-UHFFFAOYSA-N YaY

Efek samping yang umum termasuk tekanan darah rendah saat berdiri, pusing, merasa lelah, dan mual. Efek samping yang serius mungkin termasuk tekanan darah rendah, masalah hati, gagal jantung, dan bronkospasme.[4] Penggunaannya tampaknya aman di masa akhir kehamilan dan tidak diharapkan menimbulkan masalah selama menyusui.[5][6] Ia bekerja dengan menghalangi aktivasi reseptor β- dan α-adrenergik.[4]

Labetalol dipatenkan pada tahun 1966 dan mulai digunakan dalam dunia medis pada tahun 1977.[7] Ia tersedia sebagai obat generik.[5]

Sejarah

sunting

Labetalol adalah obat pertama yang diciptakan yang menggabungkan sifat pemblokiran reseptor α dan β-adrenergik. Obat ini diciptakan untuk memperbaiki masalah refleks kompensasi yang terjadi saat memblokir satu subtipe reseptor, yaitu vasokonstriksi setelah memblokir reseptor β-adrenergik atau takikardia setelah memblokir reseptor α-adrenergik. Karena refleks dari pemblokiran satu subtipe reseptor bertindak untuk mencegah penurunan tekanan darah, maka diasumsikan bahwa pemblokiran lemah dari kedua reseptor α dan β-adrenergik dapat bekerja sama untuk menurunkan tekanan darah.[8][9]

Kegunaan medis

sunting

Labetalol efektif dalam penanganan hipertensi darurat, hipertensi pascaoperasi, hipertensi terkait feokromositoma, dan hipertensi rebound akibat penghentian penghalang beta.[10]

Obat ini memiliki indikasi khusus dalam penanganan hipertensi akibat kehamilan yang umumnya terkait dengan pre-eklampsia.[11]

Obat ini juga digunakan sebagai alternatif dalam penanganan hipertensi berat.[10]

Labetalol berguna dalam penanganan toksisitas kardiovaskular akut (misalnya overdosis]]) yang disebabkan oleh simpatomimetik seperti amfetamin, metamfetamin, kokain, efedrin, dan pseudoefedrin. Penghalang beta lain juga digunakan. Namun, fenomena kontroversial namun mungkin terjadi dari "stimulasi alfa tanpa lawan" dengan pemberian penghalang beta selektif untuk memblokir simpatomimetik non-selektif berpotensi membuat alfa-1 dan penghalang beta ganda seperti labetalol dan karvedilol lebih disukai untuk tujuan tersebut.[12][13] Tingkat stimulasi alfa tanpa lawan dengan penghalang beta selektif telah dilaporkan sebesar 0,4%,[12] sedangkan tidak ada kasus stimulasi alfa tanpa lawan yang dilaporkan dengan penghalang beta dan alfa ganda seperti labetalol.[13]

Populasi khusus

sunting
  • Kehamilan: penelitian pada hewan laboratorium tidak menunjukkan bahaya pada bayi. Namun, penelitian yang sebanding dan terkontrol dengan baik belum dilakukan pada wanita hamil.[1]
  • Menyusui: ASI telah terbukti mengandung sejumlah kecil labetalol (0,004% dari dosis awal). Pemberi resep harus berhati-hati dalam penggunaan labetalol untuk ibu menyusui.[1]
  • Pediatrik: belum ada penelitian yang membuktikan keamanan atau kegunaannya pada populasi ini.[1]
  • Geriatrik: lansia lebih mungkin mengalami pusing saat mengonsumsi labetalol. Dosis labetalol harus diberikan dengan hati-hati pada lansia dan harus diberikan konseling tentang efek samping ini.[1]

Efek samping

sunting

Umum

sunting

Tekanan darah rendah saat berdiri lebih parah dan lebih umum terjadi pada formulasi IV (58% vs 1%[1]) dan sering kali menjadi alasan dosis yang lebih besar dari formulasi oral tidak dapat digunakan.[14]

Langka

sunting

Kontraindikasi

sunting

Labetalol dikontraindikasikan pada orang dengan gagal jantung nyata, blok jantung lebih besar dari derajat pertama, bradikardia berat, syok kardiogenik, hipotensi berat, siapa pun dengan riwayat penyakit saluran napas obstruktif termasuk asma, dan mereka yang hipersensitif terhadap obat ini.[16]

Farmakologi

sunting

Mekanisme kerja

sunting

Labetalol adalah penghalang beta, atau antagonis reseptor β-adrenergik. Secara khusus, obat ini merupakan antagonis non-selektif reseptor β1 dan β2-adrenergik. Labetalol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik.[17] Obat ini juga merupakan antagonis reseptor α1-adrenergik, dan karenanya juga merupakan penghalang alfa. Antagonisme reseptor adrenergik oleh labetalol bersifat kompetitif terhadap katekolamina lain[18] dan aksinya pada reseptor bersifat poten dan reversibel.[16] Labetalol bekerja dengan cara memblokir reseptor adrenergik α dan β, yang mengakibatkan penurunan resistensi pembuluh darah perifer tanpa perubahan detak jantung atau curah jantung yang signifikan.

Labetalol hampir sama kuatnya dalam memblokir reseptor adrenergik β1 dan β2.[8] Jumlah blokade α hingga β bergantung pada apakah labetalol diberikan secara oral atau intravena (IV). Secara oral, rasio blokade α hingga β adalah 1:3.[19][20] Secara intravena, rasio blokade α hingga β adalah 1:7.[8][16] Dengan demikian, labetalol dapat dianggap sebagai penghalang beta dengan beberapa efek pemblokiran α.[16][18][21] Sebagai perbandingan, labetalol merupakan penghambat reseptor β-adrenergik yang lebih lemah daripada propranolol, dan memiliki afinitas yang lebih lemah terhadap reseptor α-adrenergik dibandingkan dengan fentolamin.[8][18]

Antagonisme ganda α- dan β-adrenergik labetalol memiliki efek fisiologis yang berbeda dalam situasi jangka pendek dan jangka panjang. Dalam situasi akut jangka pendek, labetalol menurunkan tekanan darah dengan menurunkan resistensi vaskular sistemik dengan sedikit efek pada volume sekuncup, denyut jantung, dan curah jantung.[22] Selama penggunaan jangka panjang, labetalol dapat menurunkan denyut jantung selama latihan sambil mempertahankan curah jantung dengan peningkatan volume sekuncup.[9]

Labetalol memiliki aktivitas simpatomimetik intrinsik (ISA) yang signifikan.[2][21] Secara khusus, ini adalah agonis parsial pada reseptor β2-adrenergik yang terletak di otot polos vaskular. Labetalol merelaksasi otot polos vaskular dengan kombinasi agonis reseptor β2-adrenergik parsial ini dan melalui blokade reseptor α1-adrenergik.[21][23] Secara keseluruhan, efek vasodilatasi ini dapat menurunkan tekanan darah.[24] Awalnya dilaporkan tidak memiliki ISA, tetapi sedikit aktivitas kemudian dikarakterisasi.[2]

Mirip dengan anestesi lokal dan antiaritmia penghalang saluran natrium, labetalol juga memiliki aktivitas menstabilkan membran.[2][21][25] Dengan mengurangi masuknya natrium, labetalol mengurangi penembakan potensial aksi dan dengan demikian memiliki aktivitas anestesi lokal.[26]

Tindakan fisiologis

sunting

Efek fisiologis labetalol saat diberikan secara akut (intravena) tidak dapat diprediksi hanya oleh efek pemblokiran reseptornya, yaitu pemblokiran reseptor β1-adrenergik akan menurunkan denyut jantung, tetapi labetalol tidak. Saat labetalol diberikan dalam situasi akut, ia menurunkan resistensi vaskular perifer dan tekanan darah sistemik sambil memiliki sedikit efek pada denyut jantung, curah jantung, dan volume strok, meskipun mekanisme pemblokiran reseptor α1-, β1-, dan β2-adrenergiknya.[22][9] Efek ini terutama terlihat saat orang tersebut dalam posisi tegak.[24]

Penggunaan labetalol jangka panjang juga memiliki efek yang berbeda dari penghalang beta lainnya. Penghalang beta lainnya seperti propranolol secara terus-menerus mengurangi curah jantung selama latihan. Resistensi vaskular perifer menurun saat labetalol pertama kali diberikan. Penggunaan labetalol terus-menerus selanjutnya menurunkan resistensi vaskular perifer. Namun selama berolahraga, curah jantung tetap sama karena adanya mekanisme kompensasi yang meningkatkan volume strok. Dengan demikian, labetalol mampu mengurangi denyut jantung selama berolahraga sambil mempertahankan curah jantung melalui peningkatan volume strok.[9]

Farmakokinetik

sunting

Distribusi

sunting

Labetalol sering diklasifikasikan sebagai penghalang beta dengan lipofilisitas rendah dan karenanya potensinya lebih rendah untuk melewati sawar darah otak dan sawar darah plasenta.[17][27][28] Hal ini pada gilirannya dapat mengakibatkan lebih sedikit efek pada sistem saraf pusat serta risiko efek samping neuropsikiatri yang lebih rendah.[17] Namun secara paradoks, labetalol sebenarnya menunjukkan lipofilisitas yang tinggi.[29][3][30][31][32][2] Bagaimanapun labetalol pada hewan termasuk tikus, kelinci, dan anjing, ditemukan dapat melewati otak dalam jumlah yang dapat diabaikan, mungkin karena alasan selain lipofilisitas yang rendah.[1][2][33] Di sisi lain, obat ini telah terbukti dapat melewati sawar darah plasenta pada manusia.[1]

Kimia

sunting

Persyaratan minimum untuk agen adrenergik adalah amina primer atau sekunder yang dipisahkan dari cincin benzena tersubstitusi oleh satu atau dua karbon. Konfigurasi ini menghasilkan aktivitas agonis yang kuat. Karena ukuran substituen yang terikat pada amina menjadi lebih besar, khususnya berkenaan dengan gugus t-butil, maka molekul tersebut biasanya ditemukan memiliki afinitas reseptor tanpa aktivitas intrinsik, dan oleh karena itu merupakan antagonis.[34] Labetalol, dengan amina tersubstitusi 1-metil-3-fenilpropil, berukuran lebih besar relatif terhadap gugus t-butil dan oleh karena itu bertindak dominan sebagai antagonis. Struktur keseluruhan labetalol sangat polar. Ini dibuat dengan mensubstitusi gugus isopropil dalam struktur penghalang beta standar dengan gugus aralkil, termasuk gugus karboksamida pada posisi meta, dan dengan menambahkan gugus hidroksil pada posisi para.[8]

Labetalol memiliki dua karbon kiral dan akibatnya ada sebagai empat stereoisomer.[35] Dua dari isomer ini, bentuk (S,S) dan (R,S) tidak aktif. Yang ketiga, isomer (S,R), adalah penghambat reseptor adrenergik α1 yang kuat. Isomer keempat, isomer (R,R) yang juga dikenal sebagai dilevalol, adalah penghambat reseptor adrenergik β non-selektif campuran dan penghambat α1 selektif.[8] Labetalol biasanya diberikan sebagai campuran rasemat untuk mencapai aktivitas penghambatan reseptor adrenergik α dan β.[36]

Stereoisomer labetalol
 
(R,R)-Labetalol
Nomor CAS: 75659-07-3 		 
(S,S)-Labetalol
Nomor CAS: 83167-24-2
 
(R,S)-Labetalol
Nomor CAS: 83167-32-2 		 
(S,R)-Labetalol
Nomor CAS: 83167-31-1

Secara kimia, senyawa ini diberi nama menurut tata nama International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC) sebagai 2-hidroksi-5-[1-hidroksi-2-[(1-metil-3-fenilpropil)amino]etil]benzamida monohidroklorida.[36][37]

Log P eksperimen labetalol adalah 2,7 hingga 3,1; dan log P yang diprediksi berkisar antara 1,73 hingga 3,1.[29][3][30][31] Oleh karena itu, senyawa ini memiliki sifat lipofilisitas yang relatif tinggi.[29][3][30][31][32]

Referensi

sunting
  1. ^ a b c d e f g h i j k l m n o p q r s t u v w x "Trandate" (PDF). Prometheus Laboratories Inc. November 2010. Diakses tanggal 3 November 2015.
  2. ^ a b c d e f g h i MacCarthy EP, Bloomfield SS (1983). "Labetalol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical uses and adverse effects". Pharmacotherapy. 3 (4): 193–219. doi:10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. PMID 6310529.
  3. ^ a b c d e f g "Labetalol: Uses, Interactions, Mechanism of Action". DrugBank Online. 1 August 1984. Diakses tanggal 1 August 2024.
  4. ^ a b c d "Labetalol Hydrochloride Monograph for Professionals". Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. Diakses tanggal 3 March 2019.
  5. ^ a b c British national formulary : BNF 76 (Edisi 76). Pharmaceutical Press. 2018. hlm. 147–148. ISBN 9780857113382.
  6. ^ "Labetalol Use During Pregnancy". Drugs.com. Diakses tanggal 11 March 2019.
  7. ^ Fischer J, Ganellin CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. hlm. 463. ISBN 9783527607495.
  8. ^ a b c d e f Louis W, McNeill JJ, Drummer OH (1988). "Labetalol and other vasodilator/Beta-blocking drugs.". Dalam Doyle AE (ed.). Handbook of Hypertension. Amsterdam, Netherlands: Elsevier Sciences Publishing Co. hlm. 246–273. ISBN 978-0-444-90469-0.
  9. ^ a b c d Louis WJ, McNeil JJ, Drummer OH (January 1984). "Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. I". Drugs. 28 (Suppl 2): 16–34. doi:10.2165/00003495-198400282-00003. PMID 6151889. S2CID 46974416.
  10. ^ a b Watson K, Watson B, Summers K, Michocki R (2013). "Chapter 21: Hypertensive Crises". Dalam Koda-Kimble MA, Alldredge BK (ed.). Koda-Kimble and Young's Applied Therapeutic: The Clinical Use of Drugs. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 520–535. ISBN 978-1-60913-713-7.
  11. ^ Arulkumaran N, Lightstone L (December 2013). "Severe pre-eclampsia and hypertensive crises". Best Practice & Research. Clinical Obstetrics & Gynaecology. 27 (6): 877–884. doi:10.1016/j.bpobgyn.2013.07.003. PMID 23962474.
  12. ^ a b Richards JR, Albertson TE, Derlet RW, Lange RA, Olson KR, Horowitz BZ (May 2015). "Treatment of toxicity from amphetamines, related derivatives, and analogues: a systematic clinical review". Drug Alcohol Depend. 150: 1–13. doi:10.1016/j.drugalcdep.2015.01.040. PMID 25724076.
  13. ^ a b Richards JR, Hollander JE, Ramoska EA, Fareed FN, Sand IC, Izquierdo Gómez MM, Lange RA (May 2017). "β-Blockers, Cocaine, and the Unopposed α-Stimulation Phenomenon". J Cardiovasc Pharmacol Ther. 22 (3): 239–249. doi:10.1177/1074248416681644. PMID 28399647.
  14. ^ "Labetalol hydrochloride" (PDF). Hospira. May 2015. Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 4 March 2016. Diakses tanggal 3 November 2015.
  15. ^ Shiohara T, Kano Y (2007). "Lichen planus and lichenoid dermatoses". Dalam Bolognia JL (ed.). Dermatology. St. Louis: Mosby. hlm. 161. ISBN 978-1-4160-2999-1.
  16. ^ a b c d "Labetalol [package insert]. Spring Valley, NY: Par Pharmaceutical; 2011" (PDF). Diarsipkan dari asli (PDF) tanggal 10 December 2015. Diakses tanggal 3 November 2015.
  17. ^ a b c Cojocariu SA, Maștaleru A, Sascău RA, Stătescu C, Mitu F, Leon-Constantin MM (February 2021). "Neuropsychiatric Consequences of Lipophilic Beta-Blockers". Medicina (Kaunas). 57 (2): 155. doi:10.3390/medicina57020155. PMC 7914867. PMID 33572109.
  18. ^ a b c Robertson D, Biaggioni I (2012). Katzung BG (ed.). Adrenoceptor Antagonist Drugs IN: Basic & Clinical Pharmacology (Edisi 12th). San Francisco: McGraw Hill Lange Medical. hlm. 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8.
  19. ^ Katzung BF (2006). Basic and clinical pharmacology. New York: McGraw-Hill Medical. hlm. 170. ISBN 978-0-07-145153-6.
  20. ^ Richards DA, Tuckman J, Prichard BN (October 1976). "Assessment of alpha- and beta-adrenoceptor blocking actions of labetalol". British Journal of Clinical Pharmacology. 3 (5): 849–855. doi:10.1111/j.1365-2125.1976.tb00637.x. PMC 1428931. PMID 9968.
  21. ^ a b c d Westfall DP (2004). Craig CR (ed.). Adrenoreceptor Antagonists IN: Modern Pharmacology with Clinical Applications (Edisi 6th). Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 109–117. ISBN 978-0781737623.
  22. ^ a b MacCarthy EP, Bloomfield SS (August 1983). "Labetalol: a review of its pharmacology, pharmacokinetics, clinical uses and adverse effects". Pharmacotherapy. 3 (4): 193–219. doi:10.1002/j.1875-9114.1983.tb03252.x. PMID 6310529. S2CID 20410587.
  23. ^ Lund-Johansen P (1 January 1988). "Hemodynamic effects of beta-blocking compounds possessing vasodilating activity: a review of labetalol, prizidilol, and dilevalol". Journal of Cardiovascular Pharmacology. 11 (Suppl 2): S12 – S17. doi:10.1097/00005344-198800000-00004. PMID 2464093.
  24. ^ a b Lund-Johansen P (1 January 1984). "Pharmacology of combined alpha-beta-blockade. II. Haemodynamic effects of labetalol". Drugs. 28 (Suppl 2): 35–50. doi:10.2165/00003495-198400282-00004. PMID 6151890. S2CID 46986875.
  25. ^ Mottram AR, Erickson T (2009). Field J (ed.). Toxicology in Emergency Cardiovascular Care IN: The Textbook of Emergency Cardiovascular Care and CPR. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins. hlm. 443–452B. ISBN 978-0-7817-8899-1.
  26. ^ Narender R, Aggarawal G, Rohilla JK, ed. (1 January 2009). Elsevier Comprehensive Guide to Postgraduate Medical Entrance Examinations (PGMEE). Vol. 2. Elsevier India. hlm. 449–. ISBN 978-81-312-1620-0.
  27. ^ Donnelly R, Macphee GJ (August 1991). "Clinical pharmacokinetics and kinetic-dynamic relationships of dilevalol and labetalol". Clin Pharmacokinet. 21 (2): 95–109. doi:10.2165/00003088-199121020-00002. PMID 1884570.
  28. ^ Peacock WF, Hilleman DE, Levy PD, Rhoney DH, Varon J (July 2012). "A systematic review of nicardipine vs labetalol for the management of hypertensive crises". Am J Emerg Med. 30 (6): 981–993. doi:10.1016/j.ajem.2011.06.040. PMID 21908132.
  29. ^ a b c "Labetalol". PubChem. Diakses tanggal 1 August 2024.
  30. ^ a b c "C19H24N2O3". ChemSpider. 21 July 2022. Diakses tanggal 1 August 2024.
  31. ^ a b c "Human Metabolome Database: Showing metabocard for Labetalol (HMDB0014736)". Human Metabolome Database. 6 September 2012. Diakses tanggal 1 August 2024.
  32. ^ a b Woods PB, Robinson ML (March 1981). "An investigation of the comparative liposolubilities of beta-adrenoceptor blocking agents". J Pharm Pharmacol. 33 (3): 172–173. doi:10.1111/j.2042-7158.1981.tb13743.x. PMID 6116760.
  33. ^ Ganten D, Mulrow PJ (6 December 2012). Pharmacology of Antihypertensive Therapeutics. Springer Science & Business Media. hlm. 147–. ISBN 978-3-642-74209-5.
  34. ^ Mehta A (2007). "Adrenergics and Cholinergic their Biosynthesis, Metabolism and Structure Activity Relationships". Medicinal Chemistry of the Peripheral Nervous System. PharmaXChange.info. Diarsipkan dari asli tanggal 4 November 2010. Diakses tanggal 16 October 2010.
  35. ^ Riva E, Mennini T, Latini R (December 1991). "The alpha- and beta-adrenoceptor blocking activities of labetalol and its RR-SR (50:50) stereoisomers". British Journal of Pharmacology. 104 (4): 823–828. doi:10.1111/j.1476-5381.1991.tb12513.x. PMC 1908821. PMID 1687367.
  36. ^ a b Robertson D, Biaggioni, I. Adrenoceptor Antagonist Drugs. In: Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ, eds. Basic & Clinical Pharmacology. 12th ed. San Francisco, CA: McGraw Hill Lange Medical; 2012: 151–168. ISBN 978-0-07-176401-8.
  37. ^ "labetalol | C19H24N2O3". PubChem. U.S. National Library of Medicine. Diakses tanggal 4 November 2015.
Diperoleh dari "https://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Labetalol&oldid=27296012"